受訪(fǎng)專(zhuān)家 | 楊金奎 首都醫科大學(xué)附屬同仁醫院

　　文 | 玉醬

　　不久前，首都醫科大學(xué)附屬北京同仁醫院內分泌科主任楊金奎教授作為通訊作者，帶領(lǐng)團隊在Cell子刊Cell Reports （5年IF： 8.7）上發(fā)表題為 " From Hyper-to Hypoinsulinemia and Diabetes： Effect of KCNH6 on Insulin Secretion" （從高胰島素血癥到低胰島素血癥和糖尿病：KCNH6對于胰島素分泌的作用）的論文。經(jīng)過(guò)近10年的研究，團隊揭示了關(guān)于糖尿病發(fā)病機制的奧秘，提出了全新的“雙開(kāi)關(guān)”理論。

　　過(guò)去只知道，經(jīng)典降糖老藥磺脲類(lèi)藥物可以作用于體內的胰島素“開(kāi)關(guān)”——胰島β細胞去極化鉀通道KATP，從而促進(jìn)胰島素分泌。此次楊金奎教授團隊研究發(fā)現了控制胰島素分泌的另一開(kāi)關(guān)——體內胰島素分泌還受胰島β細胞復極化鉀通道KCNH6的調節。“醫學(xué)界”為此專(zhuān)訪(fǎng)楊金奎教授，一探究竟！

　　近一半人都有糖尿病的大家庭，促成了此次研究

　　楊金奎教授對“醫學(xué)界”表示，糖尿病是一類(lèi)成因十分復雜的疾病，找準病因才有利于新療法的開(kāi)展。目前的醫學(xué)技術(shù)對于這樣的復雜性疾病認識存在瓶頸，很難找到突破口。糖尿病存在家族聚集的現象，如果一個(gè)家族中三代人都有糖尿病，且特征較為一致，即為一個(gè)糖尿病家系。楊教授從多年的臨床實(shí)踐中認識到，“家系”是對糖尿病研究的一個(gè)重要窗口，從這一角度著(zhù)手，會(huì )有更直觀(guān)的發(fā)現。

　　2009年，楊教授接診了一位來(lái)自湖北山區的糖尿病患者。從交流中了解到，這位患者出身自一個(gè)60多人的大家庭，但家族中四代人都有糖尿病，且同時(shí)存在成年高血糖和新生兒低血糖的現象。最令人驚訝的是，這家人中糖尿病患者人數高達25名！一家子近半數都有糖尿病，這是已收集到50余家系資料中比例最高的，不僅引起了楊教授的注意，也促進(jìn)了一項新的大型研究萌芽。

　　以這一特殊糖尿病家系的發(fā)現為契機，楊金奎教授帶領(lǐng)團隊開(kāi)始了持續近10年的數據采集、全基因組分析等工作。在基因分析過(guò)程中，團隊發(fā)現這家人的糖尿病可能與KCNH6鉀通道基因有關(guān)，并開(kāi)始了進(jìn)一步的驗證：通過(guò)建立小鼠糖尿病模型，讓小鼠模擬糖尿病患者的基因突變（包括基因敲除和點(diǎn)突變兩種手段，使小鼠與病人有相同的基因突變），看小鼠模型是否符合患者家系中觀(guān)察到的特征。

　　觀(guān)察結果證實(shí)，兩種基因突變小鼠都發(fā)生了糖尿病。KCNH6基因敲除（KO）或KCNH6基因p.P235突變人源化敲入（KI）小鼠的糖尿病表型特征與該家系糖尿病人一致：起初為伴有高胰島素血癥的新生兒低血糖，成年后發(fā)展為伴有低胰島素血癥的高血糖和糖尿病。至此，該基因與糖尿病發(fā)病的關(guān)系得到了肯定。

　　發(fā)現現象的下一步就是論證機理。這一神秘機理也已被楊金奎教授團隊破解：進(jìn)一步實(shí)驗發(fā)現，新生KO小鼠的胰島細胞內鈣濃度增加，伴胰島素分泌增加；成年KO小鼠胰島細胞內鈣濃度升高，并呈現明顯的胰島β細胞內質(zhì)網(wǎng)應激、細胞凋亡和胰島素分泌減少等現象。膜片鉗研究發(fā)現，這與KCNH6基因p.P235突變導致復極化KCNH6鉀離子通道的電生理功能消失有關(guān)。KCNH6鉀離子通道，正是掌控胰島素分泌的“開(kāi)關(guān)”！加上已知的磺脲類(lèi)藥物對胰島素分泌的作用“開(kāi)關(guān)”，這一研究成果也被稱(chēng)為“胰島素分泌雙開(kāi)關(guān)”理論。

　　新理論將指導優(yōu)生優(yōu)育和新藥研發(fā)

　　楊金奎教授表示，這項新研究的意義主要有兩點(diǎn)，一是指導優(yōu)生優(yōu)育，防止糖尿病在患者后代中再現；二是利于新藥研發(fā)。目前很多中藥被發(fā)現有降血糖作用，但具體機理尚未研究清楚，且藥物存在一定毒副作用。新作用靶點(diǎn)的發(fā)現可以促進(jìn)藥物的改進(jìn)、升級，增加正作用、減小副作用。

　　例如，有些藥物不僅能作用于胰島細胞的離子通道，控制胰島素分泌，還能作用于心肌細胞的相似通道，但此時(shí)就會(huì )表現為心臟毒性。若能使藥物僅作用于控制胰島素分泌的鉀通道，則可提高藥效、降低毒性。目前發(fā)現的鉀通道，未來(lái)有望成為新的糖尿病藥物作用靶點(diǎn)。

　　研究思路，或可啟迪青年學(xué)者

　　在已沿用60余年的磺脲類(lèi)降糖藥的作用開(kāi)關(guān)之后，發(fā)現了控制胰島素分泌的另一重要開(kāi)關(guān)，提出“雙開(kāi)關(guān)”理論，自然是本研究的一大亮點(diǎn)。不過(guò)，楊金奎教授還想與同仁們，特別是青年醫生、學(xué)者分享一點(diǎn)心得。科研工作者都知道，一項研究做出成果后，后續還需要進(jìn)行大量工作，才能落實(shí)到臨床實(shí)踐。但反過(guò)來(lái)，我們也可以從臨床實(shí)踐中觀(guān)察現象、總結問(wèn)題，并通過(guò)研究工作，從中提煉出嚴謹的科學(xué)理論。正是通過(guò)這個(gè)思路，讓“雙開(kāi)關(guān)”理論得以面世。

　　楊金奎教授表示，他在門(mén)診中會(huì )碰到各種各樣的糖尿病患者，例如上文談到的那個(gè)湖北患者家系，他們并不符合1型糖尿病的定義，其體型相對不算胖、胰島素分泌功能較差，這也不屬于2型糖尿病的典型特征。如果將其當做普通患者而不進(jìn)一步跟蹤分析，可能就會(huì )錯過(guò)重大發(fā)現。楊教授敏銳地鎖定了這一家人，以“家系”為突破口進(jìn)行攻堅，終有所獲。青年醫生在臨床工作中，不妨多留心、多總結、多分析，對問(wèn)題追究到底，這將推動(dòng)人類(lèi)對疾病的認識。

　　未來(lái)研究：著(zhù)眼“開(kāi)關(guān)”，改進(jìn)藥物

　　接下來(lái)，楊金奎教授還會(huì )帶領(lǐng)團隊在現有研究基礎上，將胰島素分泌“開(kāi)關(guān)”作為新藥靶點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選，發(fā)現更特異的藥物有效成分，對天然藥物進(jìn)行改進(jìn)。目前已發(fā)現一種有降糖作用的傳統中藥，其活性成分或可通過(guò)KCNH6鉀通道發(fā)揮作用。研究中所囊括的家系也已從當初的50余個(gè)翻倍為現在的100多個(gè)，其中明確為基因相關(guān)糖尿病的有5個(gè)。相應的動(dòng)物實(shí)驗正在積極開(kāi)展中。

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