新型降糖藥處方趨勢分析，恩格列凈為何能在SGLT2i中拔得頭籌？本文帶你一探究竟！

　　2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生心血管疾病（CVD）的風(fēng)險增加，而動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）則是T2DM患者致死致殘的首要原因，降低患者的CVD風(fēng)險是T2DM治療的核心目標之一。目前已有研究證實(shí)，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）可改善CVD患者或高心血管風(fēng)險患者的心血管結局，多個(gè)權威指南和相關(guān)藥物說(shuō)明書(shū)隨之相繼更新。那么，在臨床實(shí)踐中這兩類(lèi)藥物處方趨勢會(huì )出現怎樣的變化？

　　今年2月，發(fā)表于《Diabetes Care》的一項研究發(fā)現[1]，在藥物說(shuō)明書(shū)和指南推薦等因素的影響下，SGLT2i恩格列凈和GLP-1RA周制劑度拉糖肽的處方偏好明顯增加，兩種藥物已然成為臨床醫生控制血糖的給力“武器”。

　　01

　　新型降糖藥勢如破竹，起始處方比例增加51.7％！

　　這項研究基于美國行政索賠數據庫2013年7月至2018年6月的商業(yè)保險數據，對SGLT2i和GLP-1RA的處方趨勢進(jìn)行了分析。研究采用相似的納入標準，確定了起始SGLT2i（卡格列凈、達格列凈或恩格列凈）或GLP-1RA（阿必魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽或索瑪魯肽注射液）的兩項患者隊列。并將5年期劃分為10個(gè)相等的間隔，在每個(gè)時(shí)間間隔內估計診斷為心肌梗死（MI）、卒中或心力衰竭（HF）的患者比例，這些疾病統稱(chēng)為CVD（包含HF）。研究結果顯示：

　　起始SGLT2i的患者特點(diǎn)（n=90，096）

　　男性56.5％，平均年齡（SD）55.7（10.1）歲。CVD（包含HF）患者比例增加了3.4％（8.8%→12.2％；趨勢為P＜0.001）。內分泌醫師起始處方占處方總數的比例下降了12.0％（但絕對處方數增加；P＜0.001），內科醫師則沒(méi)有變化（P=0.58），心內科醫師仍然較低，但略有增加（P＜0.001）。

　　起始GLP-1RA的患者特點(diǎn)（n=71，348）

　　男性48.3％，平均年齡（SD）56.0（11.5）歲。CVD（包含HF）患者比例增加了3.9％（10.5%→14.4％；P＜0.001）。內分泌醫師處方比例有所下降（但絕對值增加；P＜0.001），而內科醫師保持一致（＞55％；P = 0.12），心內科醫師仍然較低（＜0.5％）。

　　單個(gè)藥物的處方趨勢

　　在SGLT2i中，起始卡格列凈減少了75.1％（100.0%→24.9％；P＜0.001），而起始恩格列凈增加了51.7％（13.9%→65.6％；P＜0.001）（圖1A）。

　　在GLP-1RA中，起始利拉魯肽減少了32.1％（72.4％→40.3％；P＜0.001），而起始度拉糖肽增加了43.8％（5.0％→48.8％；P＜0.001）（圖1B）。

　　恩格列凈是起始SGLT2i患者中唯一CVD（包含HF）患者比例增加（8.8%→14.1％；P＜0.001）的藥物，變化最大的時(shí)期是在更改藥物說(shuō)明書(shū)之后（圖1C）。

　　在起始利拉魯肽的患者中，CVD（包含HF）患者比例增加5.1％（10.5%→15.6％；P=0.018），艾塞那肽增加2.1％（10.3%→12.4％；P =0.003），度拉糖肽增加0.5％（13.3%→13.8％；P =0.77）。

　　1：EMPA-REG研究發(fā)表，顯示恩格列凈對CVD死亡、非致死性卒中和MI的綜合獲益。

　　2：FDA批準恩格列凈的新適應癥，用于減少已確診CVD患者的CV死亡風(fēng)險。

　　3：CANVAS研究發(fā)表，顯示卡格列凈對CVD死亡、非致死性卒中和MI的綜合獲益，但該試驗還報告了截肢風(fēng)險增加，導致卡格列凈出現黑框警告。

　　4：2018年ADA指南推薦將SGLT2i（特別是恩格列凈）作為合并CVD患者的二線(xiàn)治療。

　　5：LEADER研究發(fā)表，顯示利拉魯肽在CVD死亡、非致死性卒中和MI方面的獲益。SUSTAIN-6也顯示出索瑪魯肽注射液對CVD死亡、非致死性卒中和MI的獲益。

　　6：利拉魯肽獲得了減少合并CVD患者心血管事件的新適應癥，而此時(shí)EXSCEL研究發(fā)表，表明艾塞那肽周制劑沒(méi)有心血管益處。

　　由此可見(jiàn)，隨著(zhù)降糖藥物心血管獲益研究及指南推薦的變遷，恩格列凈的處方偏好得到快速提升，并成為SGLT2i中處方率最高的藥物。而在GLP-1RA中，由于給藥頻率降低和易于操作等因素，度拉糖肽的起始處方量逐漸超過(guò)利拉魯肽。對于這兩類(lèi)藥物，目前臨床處方的來(lái)源仍集中在內科醫師和內分泌醫師，即使在已確診的CVD（包含HF）患者中，心內科醫師處方仍然較少。

　　02

　　恩格列凈如何成為SGLT2i中處方率最高的藥物？

　　與本文研究結果相一致，2019年全球藥物銷(xiāo)售額 TOP100數據顯示，度拉糖肽和恩格列凈分別以41.3、40.2億美元的好成績(jì)拿下降糖藥物的第一和第二名，而恩格列凈增長(cháng)勢頭更為迅猛，從眾多口服降糖藥中脫穎而出，將No.1收入囊中。此前，恩格列凈還被授予2018年國際蓋倫獎“最佳藥品”，該獎項被稱(chēng)為醫藥界的“諾貝爾”獎，是制藥研究與創(chuàng )新領(lǐng)域最負盛名的獎項，旨在表彰獲獎?wù)咴谥扑幯芯颗c開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的杰出貢獻和成就。在心血管安全性日益被重視的降糖時(shí)代，恩格列凈為何能成為更受臨床醫生青睞的處方藥物？

　　我們先看恩格列凈如何強效控糖，滿(mǎn)足糖尿病管理的核心需求。恩格列凈是高選擇性的SGLT2抑制劑，擁有獨特的不依賴(lài)胰島素的降糖途徑，即通過(guò)減少葡萄糖在腎臟的重吸收從尿中直接排糖。既往研究證實(shí)其降糖療效明確，單藥治療顯著(zhù)降低HbA1c高達1.45%[2]，平穩持久控糖療效顯著(zhù)優(yōu)于格列美脲[3]，而且低血糖發(fā)生率低，可以為糖尿病患者實(shí)現更好的血糖控制。

　　此外，還必須要說(shuō)到的是糖尿病治療領(lǐng)域極具影響力和臨床意義的里程碑式EMPA-REG OUTCOME研究。EMPA-REG OUTCOME是一項在來(lái)自42個(gè)國家7，020例T2DM合并CVD患者中展開(kāi)的隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管結局研究（CVOT），其結果顯示，對于T2DM合并CVD患者，恩格列凈顯著(zhù)降低主要心血管不良事件（3P-MACE）達14%；顯著(zhù)降低患者心血管死亡風(fēng)險達38%[4]。

　　基于這一研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2016年12月批準恩格列凈用于降低T2DM合并CVD成人患者的CVD死亡風(fēng)險的適應癥，歐洲食品藥品監督管理局（EMA）也于2017年1月批準恩格列凈在說(shuō)明書(shū)中標明具有控制血糖與降低心血管死亡風(fēng)險的雙重效用*。EMPA-REG OUTCOME研究使恩格列凈成為全球首個(gè)經(jīng)CVOT證實(shí)有心血管獲益，目前唯一降低心血管死亡的口服降糖藥。不僅翻開(kāi)了口服降糖藥降低心血管病死亡風(fēng)險的新篇章，而且推動(dòng)T2DM的治療策略從“關(guān)注血糖”向“關(guān)注心血管結局”的方向轉變。

　　隨后，SGLT2i在指南中的地位迅速提高。2020年最新版ADA指南[5]和歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì )（ESC）/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[6]更是打破傳統格局更新降糖治療流程，直接推薦T2DM合并高風(fēng)險因素或確診ASCVD的患者使用SGLT2i或GLP-1RA作為降糖治療方案，無(wú)需考慮基線(xiàn)A1c或個(gè)體化A1c目標。這意味著(zhù)SGLT2i已經(jīng)躋身一線(xiàn)口服降糖藥之列，使用范圍擴展到ASCVD高危患者，使用條件也不再受HbA1c是否達標限制。

　　綜上可以看出，恩格列凈降糖療效明確，能夠滿(mǎn)足糖尿病管理的核心需求，同時(shí)還是全球首個(gè)經(jīng)CVOT證實(shí)有心血管獲益，目前唯一降低心血管死亡的口服降糖藥，獲得多個(gè)權威指南共同推薦，從而影響著(zhù)降糖藥物的處方趨勢，成為T(mén)2DM患者的控糖利器，并助力提高糖尿病診療水平，全面優(yōu)化血糖管理！

　　* 恩格列凈在中國批準適用于治療2型糖尿病，配合飲食運動(dòng)控制，可以單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制。

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