早在公元前1500年，古埃及就出現了對糖尿病患者“體重快速下降和頻繁小便”癥狀描述的文字記載，中國古代醫書(shū)中也有對“消渴癥”的描述。雖然對于疾病識別的歷史十分悠久，但長(cháng)久以來(lái)，人類(lèi)對于糖尿病卻一直束手無(wú)策，直到胰島素的出現才真正改變了現狀。今天，我們回顧一下近百年來(lái)胰島素經(jīng)歷了怎樣的一步步發(fā)展，并且對未來(lái)進(jìn)行展望。

　　藥物的推陳出新得益于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，依據藥物來(lái)源和出現的先后順序，胰島素包括動(dòng)物胰島素、人胰島素和人胰島素類(lèi)似物3代，更新一代的胰島素伴隨的是更好的降糖療效和安全性。

　　動(dòng)物胰島素打破糖尿病無(wú)藥可治的歷史

　　1921年，加拿大醫生Frederick Banting和Charles Best首次發(fā)現胰島素，是醫學(xué)史上劃時(shí)代的里程碑事件。

　　1923年，首款動(dòng)物胰島素上市，無(wú)數糖尿病患者的生命得以挽救或延長(cháng)。但普通結晶的動(dòng)物胰島素與人胰島素結構不同，極易激活人體免疫反應，導致過(guò)敏。目前在發(fā)達國家大多已退市。

　　早期胰島素作用時(shí)間短，患者需每日多次注射，給患者帶來(lái)了不便和痛苦。因此，臨床醫生迫切希望找到一種方法，能夠延長(cháng)胰島素的作用時(shí)間，為患者提供穩定、持久的胰島素基礎水平，提高患者生活質(zhì)量，降低疾病的致殘率、致死率。此后，科學(xué)家們向胰島素中添加了魚(yú)精蛋白和鋅離子，開(kāi)啟了對中、長(cháng)效胰島素的探索。

　　1936年，長(cháng)效胰島素魚(yú)精蛋白鋅胰島素（PZI）誕生，人們在胰島素加入過(guò)量的魚(yú)精蛋白和過(guò)量的鋅使制劑保持穩定。PZI可以顯著(zhù)延長(cháng)胰島素的作用時(shí)間，皮下注射后3-4h發(fā)揮作用，8-10h效應最強，降糖效果可維持長(cháng)達20h。當時(shí)，人們將短效胰島素和PZI聯(lián)合使用，主要目的是為了更好地控制全天血糖。

　　1946年，性質(zhì)更為穩定的中效胰島素——中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素（NPH）研制成功，NPH是胰島素鋅晶體與魚(yú)精蛋白結合而制成的基礎胰島素，注射后2.5-3.0h起效，高峰時(shí)間5-7h，可持續13-16h，每天注射兩次可以基本覆蓋全天基礎胰島素需求。

　　無(wú)論是PZI還是NPH，均存在明顯的吸收高峰，生物利用度的變異性較大，無(wú)法完全模擬生理胰島素曲線(xiàn)，容易導致血糖波動(dòng)，甚至導致低血糖發(fā)生。

　　重組人胰島素登場(chǎng)

　　20世紀80年代，基因重組技術(shù)的出現開(kāi)啟了胰島素發(fā)展的第二個(gè)時(shí)代。科研人員利用生物工程技術(shù)，獲得了高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序和生物活性與人體自身分泌的胰島素完全相同。

　　1982年，首款重組人胰島素上市。新一代胰島素克服了動(dòng)物胰島素免疫原性高、過(guò)敏反應嚴重、注射部位脂肪萎縮等不良反應。目前應用較普遍的重組人胰島素包括短效、中效以及預混人胰島素3種。

　　短效重組人胰島素：注射30分鐘起效，峰值作用1-3小時(shí)，作用持續時(shí)間5-8個(gè)小時(shí)，可皮下、肌內及靜脈滴注給藥。

　　中效重組人胰島素：為低精蛋白鋅中性白色混懸液，只可皮下注射，注射前須充分混勻。注射后1.5小時(shí)起效，作用高峰為4-12小時(shí)，持續18-24小時(shí)。

　　預混重組人胰島素：預混胰島素為雙時(shí)相低精蛋白鋅人胰島素，含標示百分比的短效胰島素和中效胰島素。

　　基因重組人胰島素在人體內的利用過(guò)程仍與生理性胰島素的分泌、利用有明顯差異，無(wú)法完全模擬人生理狀態(tài)下胰島素的分泌模式，表現出皮下注射后起效緩慢、高峰延遲、作用時(shí)間長(cháng)的局限性，并且有可能導致餐后高血糖和遲發(fā)性低血糖發(fā)生風(fēng)險增加。

　　人胰島素類(lèi)似物登場(chǎng)

　　20世紀90年代末，科研人員利用基因工程技術(shù)對人胰島素的氨基酸序列及結構進(jìn)行了局部調整，研發(fā)出了人胰島素類(lèi)似物。與重組人胰島素相比，胰島素類(lèi)似物能夠更加精細、有效地模擬人體胰島素生理分泌。

　　1996年，首款速效人胰島素類(lèi)似物上市。

　　目前，速效胰島素類(lèi)似物包括賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素以及谷賴(lài)胰島素3種主要類(lèi)型。與普通人胰島素相比，速效胰島素類(lèi)似物具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）起效快，可于餐前即刻或餐后立即注射，患者依從性好；2）達峰快，更符合餐后胰島素分泌時(shí)相；3）藥效持續時(shí)間短，降低餐后低血糖的發(fā)生風(fēng)險。

　　2000年，首款長(cháng)效胰島素類(lèi)似物上市。

　　目前，常見(jiàn)長(cháng)效胰島素類(lèi)似物包括甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。經(jīng)結構修飾，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物具有釋放更為緩慢和持續、不產(chǎn)生明顯血漿峰值、藥物釋放更接近基礎胰島素分泌的特點(diǎn)，并且夜間發(fā)生低血糖的概率較低。其中2015年上市的德谷胰島素，除了能夠有效控糖、低血糖風(fēng)險低外，還具有靈活注射的優(yōu)點(diǎn)（每日1次不定時(shí)給藥，療效不劣于甘精胰島素每日固定時(shí)間給藥）。

　　未來(lái)展望

　　雖然大多數的胰島素及其類(lèi)似物注射液已被設計成預填充注射筆，大大改善了患者的使用體驗，但是長(cháng)期皮下注射常伴隨疼痛、局部組織壞死、感染及神經(jīng)損傷等不良反應。因此，更優(yōu)化的給藥方式是未來(lái)的研究方向。2014年，已有1款肺吸入劑型的胰島素劑型上市，FDA批準用于糖尿病患者餐時(shí)胰島素的給藥，但該藥不能替代長(cháng)效胰島素，并且具有肺吸入給藥的所有不良反應。

　　口服胰島素：2019年11月，來(lái)自制藥公司的一則消息稱(chēng)，口服胰島素——ORMD-0801，在一項涉及269名T2DM患者的IIb期臨床研究中表現出良好的降糖有效性以及安全性，此類(lèi)藥物有可能成為首款膠囊劑型的口服胰島素。

　　智能胰島素貼片：2020年2月，Nature子刊發(fā)表了一篇介紹“智能胰島素貼片”研究進(jìn)展的文章。“智能胰島素貼片”的大小約相當于一元硬幣，貼片上整齊排列著(zhù)數百根可感知血糖水平的微小針頭（長(cháng)度不足1毫米）并負載胰島素。佩戴時(shí)，這些微小針頭可穿透表皮來(lái)感知皮下組織附近的血糖水平，并自動(dòng)響應發(fā)揮類(lèi)似胰腺的血糖調節作用：當血糖水平升高時(shí)，其會(huì )自動(dòng)釋放胰島素進(jìn)入體內，起到降糖作用；當血糖水平逐漸下降時(shí)，會(huì )減緩胰島素的釋放，防止低血糖的發(fā)生。

　　目前，“智能胰島素貼片”調控血糖的能力已經(jīng)在糖鼠和糖豬模型中得到了證實(shí)。研究人員提及，如果這種智能的胰島素給藥方式能夠最終應用于臨床，將徹底改變患者的糖尿病管理體驗。

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