2020年2月12日，于Science Translational Medicine發(fā)表的一項研究顯示，在實(shí)驗室條件下，GLP-1RA與DYRK1A抑制劑的聯(lián)合使用，可帶來(lái)誘導人體β細胞快速增殖（5%-6%）和優(yōu)化藥物β細胞特異性的協(xié)同作用，并且在移植人體胰島細胞的糖鼠模型中得到了驗證。

　　本項研究的負責人Andrew F.Stewart博士表示：“協(xié)同作用達到的β細胞增殖速度，遠高于以往單獨使用DYRK1A抑制劑的效果，并且有可能在一定程度上恢復1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者的正常β細胞功能。以前，科研人員認為‘β細胞增殖’是不可能實(shí)現的，到2015年變?yōu)椤�有可能，但速度不夠快’，而現在變?yōu)椤�有可能達到足夠快的速度’”。

　　方法探尋：從根本上治療糖尿病

　　糖尿病在全球范圍內影響4.22億人，并且患病率還在逐年上升，患病的全部或部分原因是胰島β細胞的數量不足，如T2DM患者的β細胞減少了40%至60%，T1DM患者的β細胞減少了70%至97%。令胰島β細胞增殖是糖尿病治療的關(guān)鍵策略，科研人員嘗試了多種替代療法來(lái)從根本上改善糖尿病（如胰島、胰島細胞移植、干細胞療法等），但目前僅胰腺移植在臨床上可用，而考慮到手術(shù)風(fēng)險和龐大的患者數量，能夠真正從中獲益的比例很小，并且接受移植的患者還要終身使用免疫抑制劑。藥物促進(jìn)β細胞增殖是一個(gè)新的研究方向。

　　如果藥物能夠促進(jìn)β細胞數量的增加，就有可能改善胰島素分泌水平。但自然條件下，成熟的β細胞幾乎無(wú)法通過(guò)自我復制和增殖來(lái)實(shí)現數量的增加。

　　2015年，一項發(fā)表于Nature Medicine期刊的文章表示，口服DYRK1A抑制劑可使人β細胞增殖率增加2%。之后，隨著(zhù)更多的研究結果出爐，DYRK1A抑制劑家族受到了越來(lái)越多的重視。

　　為何選擇將GLP-1RA與DYRK1A抑制劑組合？

　　近年來(lái)，DYRK1A抑制劑（harmine、INDY、leucettine、GNF4877、5-iodotubericidin、CC-401），已被證明可誘導人體β細胞的增殖，但速度較慢。并且，由于相關(guān)受體以及信號分子在人體內普遍存在，藥物對人體β細胞的特異性不強，因此，迫切需要找到一種既能加速β細胞增殖又能提高藥物β細胞特異性的方法。

　　GLP-1RA作為新型降糖藥物在世界范圍內被廣泛使用，盡管GLP-1RA不能誘導人體β細胞增殖，但其受體——GLP-1R在人體中的分布有限，但在β細胞中高度表達，因此此類(lèi)藥物具有顯著(zhù)的β細胞特異性。

　　考慮到GLP-1RA的這種優(yōu)越的β細胞特異性，加之其安全性已在長(cháng)期的臨床應用中得到了肯定，因此科研人員選擇了GLP-1RA與DYRK1A抑制劑成為組合進(jìn)行探索。

　　藥物聯(lián)合帶來(lái)的協(xié)同作用令人欣喜

　　研究人員從111名非糖尿病遺體供體和11名T2DM遺體供體中獲得了人體胰島細胞，探究了在DYRK1A抑制劑中加入GLP-1RA是否能夠協(xié)同誘導成人β細胞在細胞培養環(huán)境中的增殖。最終，觀(guān)察到了與劑量相關(guān)的β細胞增殖效果，并且藥物聯(lián)合還提高了藥物的β細胞特異性。“令人驚訝和高興的是，我們發(fā)現人胰島β細胞每天有5%到8%的高復制率，有些甚至高達20%”Andrew F.Stewart博士談到。

　　協(xié)同作用在糖尿病小鼠模型中得到驗證

　　GLP-1RA與DYRK1A抑制劑聯(lián)合應用不僅在細胞培養中增強了人體胰島β細胞的增殖，并且在針對經(jīng)鏈脲佐菌素誘導且移植人胰島細胞的糖尿病小鼠模型的研究中，觀(guān)察到了聯(lián)合治療可誘導人體胰島β細胞的增殖，以及胰島素分泌和血糖控制的改善。

　　藥物的類(lèi)別效應

　　研究人員發(fā)現，每一種被測試的DYRK1A抑制劑與GLP-1RA聯(lián)合，均表現出了相似的促進(jìn)β細胞增殖的協(xié)同能力，而GLP-1RA亦然。這表明DYRK1A抑制劑和GLP-1RA都存在藥物類(lèi)效應，也就是說(shuō)將GLP-1RA家族中的任何成員（艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、索馬魯肽）與DYRK1A抑制劑家族中的任何成員結合，均能表現出類(lèi)似的協(xié)同效應。

　　下一步做什么？

　　在組織培養中，人體胰島β細胞只能存活一周左右，但如果移植到失去免疫功能的小鼠體內，人體胰島β細胞可以存活一年或更長(cháng)時(shí)間。研究人員表示：“下一步我們將進(jìn)行一項長(cháng)期研究來(lái)評估藥物聯(lián)合對于β細胞的增殖效應能持續多久，如果這種增殖在停藥后終止，是否會(huì )對其他器官產(chǎn)生不良影響，此外還會(huì )觀(guān)察小鼠體內的人胰島β細胞功能的運轉情況。”

　　之后，科研人員將在動(dòng)物模型中證明藥物組合的臨床前安全性，以確定這種用藥方式不會(huì )對肝臟、肌肉、脾臟或其他器官造成損害，此外還要確定最佳的用藥劑量。

　　本文小結

　　令胰島β細胞增殖是糖尿病治療的關(guān)鍵策略，本項研究表明，GLP-1RA與DYRK1A抑制劑聯(lián)合起到了協(xié)同效應，一方面可刺激人胰島β細胞快速增殖，另一方面改善了藥物的β細胞特異性，這種協(xié)同效應在糖尿病小鼠模型研究中得到證實(shí)。并且，還發(fā)現藥物存在類(lèi)別效應，即GLP-1RA中的任何成員與DYRK1A抑制劑中的任何成員結合，均可表現出相似的效應。

　　研究人員表示：“對于需終身注射胰島素的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，β細胞的增殖曾經(jīng)被認為是不可能實(shí)現的，但現在看到了更大的希望，雖然未來(lái)還有很長(cháng)的路要走，但我們對前景充滿(mǎn)了信心。”

39健康網(wǎng)(www.39.net)專(zhuān)稿，未經(jīng)書(shū)面授權請勿轉載。