中國18歲以上人群2型糖尿病（T2DM）患病率達10.4%，患病人口超過(guò)1億。約1/3糖尿病患者合并糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），這是造成成人失明的主要原因之一，早期篩查和積極控糖對于預防和延緩DR具有重大意義。今天是聯(lián)合國糖尿病日，讓我們共同關(guān)注糖網(wǎng)篩查。

　　糖尿病預防和治療指南

　　設定HbA1c<7%，從何而起？

　　流行病學(xué)數據顯示，當前我國糖尿病患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)患病率高達24.7%~37.5%[1]。DR作為導致成人失明的主要原因，嚴重威脅著(zhù)糖尿病患者的生存質(zhì)量，同時(shí)給社會(huì )帶來(lái)嚴重經(jīng)濟負擔。

　　眾所周知，DR是糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病患者的血糖水平達標以及血糖波動(dòng)狀況與DR的發(fā)生有直接的關(guān)系。目前，世界衛生組織（WHO）、美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）等機構推薦的血糖控制目標為糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%。之所以采用HbA1c<7%作為控制目標就是為了最大程度降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。

　　高血糖水平與長(cháng)期并發(fā)癥（特別是DR）的關(guān)系是糖尿病診斷的基礎，在所有人群中，當HbA1c>7.0%時(shí)DR新發(fā)風(fēng)險極為顯著(zhù)地增加。一項基于日本人群的大規模縱向研究結果顯示， HbA1c≥7.0%人群相比正常HbA1c （5.0% ~ 5.4%）3年內DR新發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)提升。(OR=6.45，95% CI 1.08-5.11，P＜0.0001)[2]。中國人群相關(guān)研究同樣證實(shí)，當HbA1c超過(guò)6.4%時(shí)，DR的發(fā)病風(fēng)險將急劇上升[3]。

　　因此，綜合多項大型RCT研究證據（如UKPDS及ADVANCE等），并考慮患者獲益和風(fēng)險，2018年ADA/EASD（歐洲糖尿病學(xué)會(huì )）共識指出：HbA1c≤7%，是實(shí)現微血管獲益的合理目標[4]。

　　HbA1c達標和減少血糖波動(dòng)

　　是預防和干預DR的金鑰匙

　　T2DM的治療目標是預防或延緩并發(fā)癥的發(fā)生并維持生活質(zhì)量。良好的血糖控制（HbA1c達標）可顯著(zhù)并持久減緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。UKPDS結果顯示，將T2DM患者HbA1c降至7.0%，微血管并發(fā)癥的發(fā)生率顯著(zhù)降低25%；而且HbA1c每下降1%， 微血管并發(fā)癥的危險性減少37% [5]。ADVANCE研究隨訪(fǎng)觀(guān)察5年則發(fā)現，T2DM患者HbA1c進(jìn)一步強化降至6.5%，與標準降糖（平均HbA1c=7.3%）相比，微血管事件并發(fā)癥可顯著(zhù)下降14% [6]。

　　此外，DM患者往往伴隨高低血糖交互出現的血糖波動(dòng)，低血糖和血糖波動(dòng)也是DR風(fēng)險顯著(zhù)增加的重要因素。一項基于近6，000例T2DM患者的歐洲橫斷面調查（PANORAMA研究）結果顯示，曾經(jīng)發(fā)生過(guò)嚴重低血糖患者的微血管并發(fā)癥（DR為主）風(fēng)險顯著(zhù)增高（HR=2.78， P＜0.01）[7]。Gimeno-Orna等對130例無(wú)DR的T2DM患者隨訪(fǎng)5.2年，結果表明空腹血糖變異系數（CV-FPG）＞29%者與CV-FPG＜16%者相比，發(fā)生的DR的危險度顯著(zhù)增加(OR=3.68 95% CI：1.01-13.4 ，P＝0.049)[8]。

　　可見(jiàn)HbA1c早期達標和減少血糖波動(dòng)是預防和干預DR的關(guān)鍵一步，臨床治療策略應該在著(zhù)眼于強效達標的同時(shí)還要注重平穩控糖以及長(cháng)期控糖。

　　工欲善其事必先利其器，

　　選好降糖藥物助力DR防治

　　傳統降糖藥物的局限性不利于降低DR風(fēng)險

　　傳統藥物如磺脲類(lèi)（SU）可有效降糖[9]，但低血糖和體重增加較為突出；而在中國人群廣泛應用的α糖苷酶抑制劑（AGI）低血糖風(fēng)險雖然較低，療效卻非常有限。一項系統性薈萃分析結果顯示，AGI在淀粉攝入較少的人群，HbA1c降低僅0.62%[10]，此外AGI還伴有顯著(zhù)的胃腸道不良反應，嚴重影響其長(cháng)期治療依從性。UKPDS研究顯示，傳統藥物往往隨T2DM病程延長(cháng)，β細胞功能逐漸衰竭出現繼發(fā)性失效，不能持久控制血糖達標[11]，這些因素共同影響著(zhù)DR風(fēng)險的干預效果。

　　創(chuàng )新藥物DPP4i強效平穩、安全持久降糖，突破傳統局限

　　近年來(lái)，隨著(zhù)多個(gè)二肽基肽酶4抑制劑（DPP4i）在國內陸續上市，其優(yōu)異的療效和安全性得到了臨床實(shí)踐驗證。以沙格列汀為代表的DPP4i憑借同時(shí)作用于α及β細胞雙相調控胰島素和胰高糖素分泌的獨特機制，實(shí)現了安全達標、改善血糖波動(dòng)以及長(cháng)期控糖，同時(shí)還有獨立于降糖之外的DR保護因子，受到了廣泛關(guān)注。

　　潘長(cháng)玉和竇京濤教授牽頭的START研究提示，對于初治患者沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍HbA1c<7.0%的達標率高達82%[12]；無(wú)獨有偶，楊文英教授牽頭的SUCCESS研究也發(fā)現沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍HbA1c<7.0%的達標率高達84.9%[13]；SAVOR研究則看到無(wú)論沙格列汀單藥使用還是與二甲雙胍聯(lián)合，相比安慰劑均降低了血糖變異的風(fēng)險(單藥：HR=0.77，95% CI：0.63-0.93，P=0.0076，聯(lián)合：HR=0.59，95% CI：0.53-0.65，P＜0.0001) [14]；此外，長(cháng)達4年的研究表明沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍組可以長(cháng)期有效降低HbA1c[15]。

　　DPP4i降糖外機制，進(jìn)一步實(shí)現DR獲益

　　隨著(zhù)研究深入，DPP4i的降糖外DR保護機制也備受關(guān)注。近期發(fā)表的一項納入82例T2DM患者的研究顯示，相比其他降糖藥，DPP4i顯著(zhù)減緩T2DM患者的DR進(jìn)展（25% vs. 63%，P=0.009）[16]。另外一項雙盲、對照、交叉試驗結果顯示，相比安慰劑，沙格列汀治療6周，可顯著(zhù)降低視網(wǎng)膜毛細血流（RCF）（P=0.033）和中心收縮壓（P=0.038），提示沙格列汀可能逆轉T2DM的早期血液動(dòng)力學(xué)[17]。

　　最新的一項人體-動(dòng)物驗證研究結果顯示使用沙格列汀進(jìn)行眼部滴注治療可升高眼內胰高糖素樣肽-1（GLP-1）及其下游靶點(diǎn)EPAC-1的含量，抑制谷氨酸的增加、視神經(jīng)細胞凋亡及神經(jīng)膠質(zhì)激活等DR危險因素且與血糖變化無(wú)關(guān)[18]。

　　結語(yǔ)

　　綜上，DR病變與血糖關(guān)系十分密切，是糖尿病診斷HbA1c切點(diǎn)的基礎。臨床血糖管理中強效達標和減少血糖波動(dòng)是預防和延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵。DPP4i沙格列汀具有獨特的α及β細胞雙調控機制，強效達標同時(shí)顯著(zhù)降低血糖波動(dòng)，控糖和降糖以外的效應協(xié)同作用可顯著(zhù)延緩了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。

　　“糖會(huì )遮眼”，早篩早防；智慧控糖，讓我們攜手共同抗擊糖尿病視網(wǎng)膜病變，和家庭一起分享精彩生活。

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