最近發(fā)表于LANCET DIABETES AND ENDOCRINOLOGY的一項2期臨床研究顯示，二甲雙胍在保留糖皮質(zhì)激素抗炎作用的同時(shí)，具有改善由于長(cháng)期使用激素而導致的相關(guān)不良反應的潛力。

　　在歐洲，有多達3%的成年人長(cháng)期接受糖皮質(zhì)激素治療。長(cháng)期過(guò)量的糖皮質(zhì)激素暴露可導致患者出現獨特的軀干肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常、血液高凝狀態(tài)、脂肪肝、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險增加和其他并發(fā)癥等。這種發(fā)展中的疾病表型又被稱(chēng)為醫源性庫欣綜合征（CS），相比一般人群，CS患者往往在心血管疾病和感染方面伴有更高的發(fā)病率和死亡率，并且停止使用糖皮質(zhì)激素后高發(fā)病率仍然會(huì )持續。

　　既往研究發(fā)現，CS患者內臟脂肪組織中AMPK的活性較一般人群低。而在體外實(shí)驗中，二甲雙胍逆轉了因使用糖皮質(zhì)激素對脂肪和下丘腦組織中AMPK的影響，并且改善了起始糖皮質(zhì)激素治療患者的血糖濃度。此外，在幾種自身免疫性疾病動(dòng)物模型中，二甲雙胍均表現出了良好的免疫相關(guān)反應。

　　因此，研究人員推測二甲雙胍能減輕因糖皮質(zhì)激素過(guò)度暴露帶來(lái)的多種代謝特征，而不會(huì )對其抗炎作用產(chǎn)生不利影響，為了驗證這一假設，進(jìn)行了此項研究。

　　研究描述

　　本次研究為隨機、雙盲、安慰劑對照、概念驗證、2期臨床研究，納入了來(lái)自英國4家醫院的849名18-75歲的非糖尿病患者，這些參與者患有炎癥性疾病，持續使用20mg/d的潑尼松龍4周或以上，隨后使用≥10mg/d劑量的潑尼松龍12周或以上。糖尿病患者、6個(gè)月內接受過(guò)二甲雙胍治療、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）高于正常上線(xiàn)2.5倍、血清肌酐過(guò)高（男性≥135umol/L，女性≥110umol/L）的參與者被排除在外。

　　患者隨機入組，分別接受二甲雙胍（850mg）或安慰劑（850mg）治療，試驗開(kāi)時(shí)候后的前5天劑量為850mg qd，之后的5天為850mg bid，隨后為850mg tid，共12周。研究的主要終點(diǎn)為12周時(shí)內臟-皮下脂肪比例的變化，次要終點(diǎn)包括12周內代謝、骨骼、心血管和炎癥等參數的變化。

　　內臟-皮下脂肪比例無(wú)顯著(zhù)差異

　　最終符合分析條件的參與者共計40人，其中二甲雙胍組19人，安慰劑組21人。研究主要結果——12周時(shí)內臟-皮下脂肪比例變化，兩組無(wú)顯著(zhù)差異（P＞0.05）。但12周時(shí)，二甲雙胍組參與者軀干部皮下脂肪的減少顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（P=0.01）。

　　腰圍、體重變化無(wú)明顯差異，但“滿(mǎn)月臉”比例差異顯著(zhù)

　　12周時(shí)，兩組參與者在腰圍和體重變化方面無(wú)顯著(zhù)差異。但在體格檢查中，二甲雙胍組和安慰劑組分別有10%和52%的參與者出現了明顯的CS相關(guān)面部脂肪特征（滿(mǎn)月臉），差異顯著(zhù)（P=0.007）。

　　二甲雙胍組在這些方面改善明顯

　　血糖降低：與基線(xiàn)相比，二甲雙胍組血糖、HbA1c出現了顯著(zhù)降低，糖代謝異常（空腹血糖≥6.1mmol/L或餐后2h血糖≥7.8mmol/L）患者數量減少。

　　呼吸困難改善：在二甲雙胍組中，伴有呼吸系統疾病的患者報告呼吸困難好轉（P=0.03）。

　　肺炎發(fā)作改善：安慰劑組報告的肺炎發(fā)作顯著(zhù)多于二甲雙胍組（7 vs.2，P=0.01）。

　　中度至嚴重感染改善：安慰劑組中度至嚴重感染事件顯著(zhù)多于二甲雙胍組（11 vs.2，P=0.001）。

　　不良事件導致住院改善：安慰劑組不良事件導致住院事件顯著(zhù)多于二甲雙胍組（9 vs.1，P=0.01）。

　　骨密度改善：二甲雙胍組中19%的參與者出現了髖關(guān)節骨密度降低，而安慰劑組這一比例高達67%，差異明顯（p=0.007）。

　　其他：與基線(xiàn)水平相比，二甲雙胍組空腹FGF21和脂聯(lián)素水平在12周內升高顯著(zhù)（P=0.003），但組間無(wú)顯著(zhù)差異。與安慰劑組相比，二甲雙胍組的血脂、肝臟、纖維蛋白溶解、頸動(dòng)脈內膜-中層厚度、炎癥參數等相關(guān)指標均有所改善。

　　本文小結

　　這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、概念驗證、2期臨床研究。研究人員在長(cháng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的非糖尿病患者中，評估了二甲雙胍對于減少與糖皮質(zhì)激素長(cháng)期使用相關(guān)的多系統不良反應的潛在益處。

　　研究結果顯示，雖然組間內臟-皮下脂肪比例未出現顯著(zhù)差異，但與安慰劑相比，二甲雙胍的使用與參與者食欲降低，胰島β細胞功能改善，胰島素抵抗改善，軀干和面部皮下脂肪降低，血糖、血脂、肝功能、纖維蛋白溶解改善，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化改善，骨代謝改善，感染風(fēng)險降低，炎癥改善，更低的住院風(fēng)險相關(guān)。預示著(zhù)在這些患者中，使用二甲雙胍改善此類(lèi)不良反應的可能性，并為進(jìn)一步探究二甲雙胍與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用打下了基礎。

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